Baby met Down syndroom.	Kind met Down syndroom.

Een meisje(twee X chromosomen) met Down syndroom: er zijn 47 in plaats van de normale 46 chromosomen met 3 in plaats van de normale 2 exemplaren van chromosoom 21. Men spreekt ook van een trisomie 21.

Het risico op een kind met Down syndroom neemt toe met de leeftijd van moeder.

Trisomie 13 baby met een gespleten lip en verhemelte.	Trisomie 13: er bestaan 3 chromosomen 13, en het totale aantal chromosomen is 47.

Trisomie 18 baby met kleine mond, gespleten lip, laagingeplante oortjes, gebalde vuist en ademhalingsmoeilijkheden.	Trisomie 18 met 47 chromosomen en 3 chromosomen 18.

Meisje met Turner syndroom is te klein, en vertoont de brede nekplooien, en opgezwollen voetjes	Een meisje met Turner syndroom heeft 45 chromosomen met slechts 1 in plaats van 2 X chromosomen.

Wanneer de moeder van een kind met een numerieke chromosoomafwijking opnieuw zwanger is, bestaat er meestal slechts een licht verhoogd risico op een tweede kind met een chromosoomafwijking(1 à 2% bovenop het leeftijdsrisico). De overige familieleden hebben geen verhoogd risico op een kind met een numerieke chromosoomafwijking. De numerieke chromosoom afwijkingen zijn dus eigenlijk niet erfelijk in de zin van overerfbaar, alhoewel het wel afwijkingen zijn van ons erfelijk materiaal.



B. Afwijkingen in de structuur van de chromosomen(structurele chromosoomafwijkingen)
Naast het aantal chromosomen kan ook de structuur of vorm van de chromosomen afwijkend zijn. Men spreekt dan van “structurele chromosoomafwijkingen“. Er bestaan een groot aantal structurele chromosoomafwijkingen.

B1. Deleties
Soms is er een stukje chromosoom te weinig: dit wordt deletie genoemd. Personen met een deletie vertonen vrijwel steeds een ernstige mentale handicap en verscheidene fysische afwijkingen. Voorbeelden van een chromosoomdeletie zijn het Angelman syndroom(deletie van chromosoom 15) en het Shprintzen syndroom(deletie van chromosoom 22) .

B2. Inserties
Soms is er een stukje chromosoom te veel: dit wordt insertie genoemd.

B3. Inversies
Wanneer een stukje chromosoom 180 ° rond zijn as draait, spreekt men van een inversie. Er bestaan 2 soorten inversies: pericentrische en paracentrische. Bij een paracentrische inversie is slechts één van de twee armen van het chromosoom betrokken(ofwel de korte, ofwel de lange arm).

B4. Translocaties
Soms zit er een stukje van het ene chromosoom op een ander chromosoom wat translocatie wordt genoemd. Wanneer de stukjes gewoon van chromosoom verwisseld zijn, spreekt men een reciproke translocatie.

Wanneer twee chromosomen aan mekaar komen vast te zitten spreekt men van een Robertsonian translocatie.

Algemeen kan gesteld worden dat structurele chromosoomafwijkingen slechts een syndroom veroorzaken wanneer er een stukje chromosoom teveel of te weinig is: de structurele chromosoomafwijkingen worden dan ongebalanceerd genoemd. Vaak heeft één van de ouders van een afwijkend kind met een ongebalanceerde structurele chromosoomafwijking zelf een gebalanceerde chromosoomafwijking. Deze ouder vertoont dan zelf geen lichamelijke afwijkingen, maar heeft wel een risico op kinderen met afwijkingen. Structurele chromosoomafwijkingen zijn dus in tegenstelling tot numerieke chromosoomafwijkingen wel erfelijk.
Een dergelijke translocatie brengt een verhoogd risico op een chromosoomafwijking mee in volgende zwangerschappen. Een prenataal chromosoomonderzoek na vruchtwaterpunctie of vlokkentest is dan aangeraden. Bovendien is ook onderzoek van de naaste familieleden aangewezen omdat deze de gebalanceerde chromosoomafwijking kunnen dragen, en dan ook een verhoogd risico hebben op kinderen met een ongebalanceerde afwijking met een syndroom tot gevolg.



Monogenische afwijkingen

Wanneer een erfelijke ziekte bepaald wordt door een afwijking in één enkel gen, spreekt men van een monogenische ziekte. Wanneer een ziekte veroorzaakt wordt door een interactie tussen verschillende genen en milieufactoren, spreekt men van een multifactoriele ziektebeeld.
Hier worden de monogenische ziekten en hun overerving besproken. De metabole ziekten, die een speciale groep erfelijke ziekten vormt binnen de monogenische ziekten, worden in paragraaf 3.3 besproken.
Monogenische afwijkingen worden veroorzaakt door afwijkingen in één enkel gen. Deze afwijkingen worden mutaties genoemd. Wanneer de mutatie in een autosoom gen gelegen is spreekt men van een autosomale ziekte. Wanneer de mutatie in een gen op het X- of het Y-chromosoom ligt, wordt respectievelijk van een X-gebonden of een Y-gebonden ziekte gesproken. De manier van overerving van een ziekte wordt mede bepaald door de positie van het gen dat de ziekte veroorzaakt(autosoom, X-chromosoom, Y-chromosoom). Anderzijds kan de specialist-geneticus ook de erfelijkheid bepalen door de overerving van de ziekte in de familie na te gaan. Hij maakt dan een familiestamboom. In een stamboom worden de vrouwen met een rondje aangeduid, en de mannen met een vierkantje. De oudere generaties staan bovenaan, en de jongere generaties onderaan. De ingekleurde personen zijn de familieleden die de erfelijke ziekte hebben, en de lege symbolen stellen de gezonde personen voor.



A. Autosomaal dominante ziekten
Autosomaal dominante ziekten zijn erfelijke ziekten waarbij één enkele mutatie in één kopie van een autosomaal gen volstaat om de ziekte te ontwikkelen. Een persoon met een dergelijke ziekte heeft dus één mutant en één normaal ziektegen. Een autosomale mutatie kan overgeerfd zijn van vader of moeder, die dan ook de ziekte hebben. Anderzijds kan de mutatie ook ontstaan zijn bij de patient, en wordt dan nieuwe mutatie of de novo mutatie genoemd. Elke patient met een autosomaal ziektebeeld heeft een risico van 1 op 2 op een kind met hetzelfde ziektebeeld, alhoewel de ernst van het ziektebeeld kan wisselen van persoon tot persoon, zelfs binnen éénzelfde familie.

Stamboom met een autosomaal dominant erfelijke ziekte die van grootvader(boven links) naar zijn 2 zoons en dochter(middelste rij) werd doorgegeven. De zoon(middelste rij rechts) heeft de ziekte op zijn beurt doorgegeven aan zijn zoon en dochter(onderste rij).

Autosomaal dominante ziekten worden vaak van generatie tot generatie overgeerfd. Wanneer er een generatie wordt overgeslagen, zegt men dat de ziekte een onvolledige penetrantie heeft.

Autosomaal dominante ziekte met onvolledige penetrantie in persoon 1 uit generatie II.

Bij een autosomaal dominante ziekte heeft een patient een mutant gen H en een normaal gen h, en kan dus zowel het mutante gen H als het normale gen h doorgeven via de spermacel of de eicel. De aangetrouwde ouder is gezond, heeft dus 2 normale genen (hh), en geeft dus altijd een normaal gen h door aan het nageslacht. Er zijn dus 4 combinaties mogelijk bij de kinderen: Hh(patient), hH(patiënt), hh(gezond), en hh(gezond). In totaal heeft één op 2 kinderen van een patient dus ook de ziekte.

Enkele voorbeelden van autosomaal dominante ziekten zijn de spierziekte van Steinert(Dystrofia Myotonica), de ziekte van Huntington, en sommige vormen van borstkanker, darmkanker, en de dementie van Alzheimer .
Vele van deze dominante ziekten vertonen slechts symptomen op latere leeftijd. DNA-onderzoek vóórdat er ziekteverschijnselen optreden, wordt voorspellend of predictief onderzoek genoemd. Dergelijk predictief onderzoek kan van belang zijn voor gericht periodiek onderzoek om ziekteverschijnselen vroegtijdig op te sporen zoals bij kanker(bv screening voor borstkanker door mammectomie) maar ook voor verdere gezin- en levensplanning(bv bij de ziekte van Huntington).



B. Autosomaal recessieve ziekten
Autosomaal recessieve ziekten zijn erfelijke ziekten waarbij er een mutatie is in beide kopieen van het gen. De patienten hebben dus twee mutante genen en geen enkel normaal gen. Een persoon met een recessieve mutatie in één kopie met een normale tweede kopie wordt drager of heterozygoot genoemd. Beide ouders van een patient met een autosomaal recessieve ziekte zijn dragers(heterozygoten) van de ziekte. Dragerschap bij de ouders komt meestal pas aan het licht door de geboorte van een kind met de betreffende ziekte. Het risico op een volgend kind met de ziekte(herhalingskans) bedraagt voor elk volgend kind gezin 1 op 4. De kinderen van een patient zijn allen drager, maar er bestaat slechts een klein risico dat de kinderen van een patient eveneens de ziekte vertonen. Gezonde broers en zussen van een patiënt hebben een kans op dragerschap van 2/3. Autosomaal recessieve ziekten komen vaker voor wanneer de ouders familie van elkaar zijn omdat de kans dat ze beide drager zijn van éénzelfde recessieve mutatie in dat geval verhoogd is.

Stamboom met een autosomaal recessieve ziekte bij broer en zus(oranje symbolen). Beide ouders zijn gezond, maar drager van de genetische afwijking. Autosomaal recessieve ziekten komen vaker voor wanneer de ouders verwant zijn, zoals hier neef en nicht. Autosomaal recessieve ziekten komen bijna steeds slechts in 1 generatie voor.

Bij een autosomaal recessieve ziekte zijn beide ouders drager van een mutatie in hetzelfde gen. Zij hebben dus alle twee een mutant gen c en een normaal gen C, en kunnen dus zowel het mutante gen c als het normale gen C doorgeven via de spermacel of de eicel. Er zijn dus 4 combinaties mogelijk bij de kinderen: CC(normaal), Cc(drager), cC(drager), en cc(ziek). Een van de 4 kinderen(cc) is dus patient, terwijl drie van de 4 kinderen (CC, Cc, cC) gezond zijn. Twee van de drie gezonde kinderen zijn drager.

Enkele voorbeelden van autosomaal dominante ziekten zijn mucoviscidose(taaislijmziekte) en hemochromatose.



C. X-gebonden ziekten
X-gebonden ziektebeelden zijn erfelijke ziekten waarbij er één enkele mutatie in een X-gebonden gen bestaat. De meeste X-gebonden ziektebeelden zijn ernstiger bij mannen dan bij vrouwen omdat mannen maar 1 X-chromosoom hebben en vrouwen 2. Vaak hebben vrouwelijke draagsters geen symptomen van de ziekte. Het aantonen van dragerschap is natuurlijk van groot belang voor vrouwelijke familieleden van aangedane mannen omdat zij een risico lopen dat hun zonen de ziekte in volle ernst krijgen. Een X-gebonden mutatie kan overgeerfd zijn van moeder, die dan draagster(heterozygoot) is en soms milde symptomen van de ziekte heeft. De kans op een volgend kind met de ziekte voor een dergelijke draagster is 1 op 4. Anderzijds kan de mutatie ook ontstaan zijn bij de patient, en wordt dan nieuwe mutatie genoemd. Het risico van een man met een X-gebonden ziektebeeld op zonen met dit ziektebeeld is niet verhoogd(omdat hij zijn Y-chromosoom aan zijn zonen doorgeeft terwijl de ziekte op het X-chromosoom ligt). Wel is elk van zijn dochters draagster met mogelijk lichte symptomen. Deze dochters hebben een risico van 1/4 op een zoon met de ziekte.

Een X-gebonden recessieve ziekte komt enkel voor bij jongens(zwart ingekleurd). De ziekte wordt overgeerfd via gezonde vrouwen die draagsters zijn(bolletjes met puntje).

X-gebonden recessieve overerving.

D. Y-gebonden ziekten
Deze ziekten ontstaan door een mutatie in een gen op het Y-chromosoom. Het menselijke Y-chromosoom bevat echter zeer weinig genen zodat er ook weinig Y-gebonden ziektebeelden zijn. Vele genen op het Y-chromosoom hebben een functie in de mannelijke vruchtbaarheid. Mutaties in Y-gebonden genen veroorzaken dan ook vaak fertiliteitsproblemen bij de man.
Gezien deze vruchtbaarheidsproblemen, worden deze mutaties dan ook meestal niet aan het nageslacht doorgegeven.



E. Eigenschappen van monogenische ziektebeelden
De belangrijkste eigenschappen van monogenische ziektebeelden zijn samengevat in onderstaande tabel.

* = De risico’ s gelden voor de patient die de erfelijke ziekte heeft.




Metabole ziekten

Metabole ziekten zijn erfelijke ziekten van het metabolisme, onze stofwisseling; ze worden dan ook aangeboren stofwisselingsziekten of inborn errors of metabolism genoemd. Ze ontstaan door genmutaties, die verantwoordelijk zijn voor een tekort(deficiëntie) aan een welbepaald enzym. Enzymen zijn eiwitten, die bepaalde stoffen in ons lichaam omzetten in andere stoffen. Een persoon met een metabole ziekte heeft dus een tekort aan één van onze enzymen. Hierdoor wordt de balans in de cel van sommige stoffen(metabolieten) ontregeld: er ontstaat een overschot van sommige metabolieten, en een tekort aan andere. Enzym deficiënties hebben een recessieve overerving(autosomaal of X-gebonden). Er bestaan meer dan 100 van deze metabole ziekten. Ze kunnen opgespoord worden door bepaling van de aktiviteit van het desbetreffende enzym in bloed of huidcellen. Ook metabolietonderzoek van bloed of urine kan deze ziekten detecteren. DNA onderzoek in het gen dat voor het enzym in kwestie codeert, kan de enzymdeficientie bevestigen.
Enkele bekende stofwisselingsziekten zijn phenylketonurie(PKU), de ziekte van Pompe en de ziekte van Tay-Sachs.

Bij patienten met de stofwisselingsziekte PKU(Phenyl Keton Urie) bestaat er een tekort aan het eiwit PAH(Phenyl alanine hydroxylase) dat phenyalanine omzet in tyrosine. Hierdoor bevat de urine allerlei abnormale metabolieten die kunnen opgespoord worden.

Multifactoriele afwijkingen

Multifactoriële afwijkingen worden veroorzaakt door een interactie van multipele factoren. Dit kunnen zowel genetische factoren zijn als milieufactoren. Multifactoriele aandoeningen zijn frequenter dan chromosoom-afwijkingen of monogene ziekten, die elk een frequentie hebben van ongeveer 1%. Aangeboren multifactoriele aandoeningen zoals neurale buis defecten(spina bifida) of gespeten lip/gehemelte komen voor bij ongeveer 3% van de babies. Multifactoriele aandoeningen, die zich op latere leeftijd manifesteren zijn echter veel frequenter want de meeste mensen zullen ooit één of meerdere multifactoriele aandoeningen zoals diabetes, hoge bloeddruk, of hart- en vaatziekten ontwikkelen. Van de meeste multifactoriele aandoeningen is nog onbekend welke genen en welke milieufactoren een rol spelen, en hoe ze op elkaar inspelen. Ook de overerving is vaak onduidelijk. De ziekte wordt niet als een monogene ziekte overgeërfd, en het risico om de ziekte over te erven wordt door een aantal factoren bepaald: hoe ernstiger de afwijking in de familie, hoe hoger het risico; hoe meer familieleden de ziekte hebben, hoe hoger het risico; hoe dichter de familieleden met de ziekte, hoe hoger het risico. Er is nog niet veel bekend over de milieufactoren, die mede leiden tot multifactoriele ziektebeelden. Van vet in het dieet is het bekend dat het leidt tot hart-en vaatziekten; van roken is bekend dat het in kombinatie met de anticonceptiepil kan leiden tot thrombose, van foliumzuur dat als tablet wordt genomen tijdens de zwangerschap is bekend dat het de risico’s op neurale buisdefecten vermindert.



Specifieke afwijkingen

Informatie over de talrijke erfelijke ziekten vindt U op de volgende websites:

- www.erfelijkheid.nl
- www.nlm.nih.gov/mesh/jablonski/syndrome_toc/toc_a.html